24. elokuuta 1964 vastikään perustetun FOX-yksikön jäsen, koodinimeltään Naked Snake, laskeutuu Neuvostoliiton Tselinoyarskiin tehden samalla maailman ensimmäisen HALO-hypyn. Snaken tehtävänä on tuoda Neuvostoliittoon palautettu tiedemies Nikolai Stephanovit Sokolov takaisin länteen ennen kuin tämä saa valmiiksi kehitteillä olevan aseensa. Tehtävässään häntä auttavat radion välityksellä majuri Zero, Para-Medic sekä Snaken entinen kumppani, The Boss.
Snake löytää tiensä alueelle, jossa Sokolovia pidetään vankina. Sokolov kertoo GRU:n eversti Jevgeni Borisovit Volginin olevan tulossa hakemaan häntä, jotta hän voisi kaapata Sokolovin suunnitteleman aseen itselleen. Snake ja Sokolov poistuvat paikalta, mutta KGB:n joukot pysäyttävät heidät. Paikalle saapuu kuitenkin yllättäen henkilö, joka paljastuu Spetsnazin Ocelot-yksikön majuri Ocelotiksi. Ocelot tappaa KGB:n sotilaat, mutta Snake onnistuu tainnuttamaan Ocelotin ja hänen yksikkönsä sotilaat CQC-tekniikalla ja tainnutuspistoolillaan. Tämän jälkeen Snake lähtee paenneen Sokolovin perään.
Snake löytää Sokolovin riippusillalta. Sokolov osoittaa Snakelle vuoristossa näkyvää panssarivaunua, joka on hänen Neuvostoliitolle kehittämänsä aseen prototyyppi. Panssarivaunu on nimeltään Shagohod, joka on ydinvarusteltu ja antaisi Neuvostoliitolle ratkaisevan edun kylmässä sodassa. Snake ja Sokolov jatkavat etenemistä poistumispisteelle, mutta heidän kulkunsa keskeyttää Snakea auttanut The Boss, jonka Snake luuli olevan Jäämerellä sijaitsevassa sukellusveneessä. The Boss kertoo hämmentyneelle Snakelle loikanneensa Neuvostoliiton puolelle. Hänen johtamansa Cobra-yksikön jäsenet kaappaavat Sokolovin helikopteriin, minkä jälkeen The Boss esittelee Snakelle hänen uuden liittolaisensa, eversti Volginin. Hän antaa kaksi Davy Crockett -pienoisydinkärkeä lahjaksi Volginille, joka käskee The Bossia tappamaan Snaken. Hän heittää Snaken alas sillalta, mutta Snake selviytyy ja jää odottamaan FOX:n lentokonetta.
Volgin poistuu muiden kanssa paikalta helikopterein, jotka kantavat mukanaan Shagohodia. Lopuksi Volgin ampuu saamansa ydinohjuksen, joka tuhoaa Sokolovin tutkimuskeskuksen.
30. elokuuta, lähes viikko epäonnistuneen Virtuous Missionin jälkeen, Snake on jälleen Neuvostoliiton ilmatilassa uuden D-21-tiedustelualuksen sisällä, koska ilmatilan valvonta on kiristynyt sitten viime käynnin. Aikaisemmin majuri Zero oli kertonut Snakelle presidentti Lyndon B. Johnsonin saaneen puhelun Neuvostoliiton pääsihteeri Nikita Hrutovilta. Hrutov kertoi yhden heidän tutkimuslaitoksistaan tuhoutuneen ydinräjähdyksessä. Samoihin aikoihin yksi Neuvostoliiton tutkista oli havainnut amerikkalaisen lentokoneen ilmatilassa lähellä räjähdystä. Hrutov käskee amerikkalaisia osoittamaan syyttömyytensä eliminoimalla The Bossin ja samalla myös Volginin viikon sisällä. Jos USA epäonnistuu tässä, Neuvostoliitto julistaa ydinsodan sitä vastaan.
Snakelle annetaan tehtäväksi pelastaa Sokolov, tuhota Shagohod ja eliminoida The Boss sekä Volgin. Hänen ensimmäisenä tavoitteena on tavata KGB:n lähettämä entinen NSA:n koodinmurtaja ADAM, joka loikkasi yhdessä partnerinsa EVAn kanssa Neuvostoliittoon syyskuussa 1960. Matkalla tapaamispaikkaan Snake kohtaa The Bossin, joka käskee Snakea keskeyttämään tehtävänsä. The Bossin poistuttua Snake jatkaa käskyistä huolimatta matkaansa, kunnes saapuu hylätylle tehtaalle. Snakea vastassa ei olekaan ADAM vaan EVA, joka kertoo ADAMin pääsyn paikalle olleen mahdotonta. EVA kehottaa Snakea matkaamaan laboratorioon, jossa Sokolovia pidetään vankina.
Snake onnistuu pääsemään määränpäähänsä, tutkimuslaitokseen nimeltä Graniny Gorki, mutta Sokolovin sijaan hän tapaakin toisen asesuunnittelijan, Aleksandr Leonovit Graninin. Vodkan juomisesta humaltunut Granin kertoo Sokolovin olevan Graniny Gorkin sijaan vangittuna Volginin tukikohdassa, Groznyj Gradissa. Hän myös kertoo Snakelle "Filosofien perinnöstä", jonka avulla Volgin pystyy rahoittamaan asesuunnittelunsa. Graninin tavoitteena on päästä eroon Sokolovista antamalla Snaken viedä tämä Yhdysvaltoihin, joten hän antaa Snakelle avaimen, jonka avulla Snake pääsee vuorille, josta johtaa maanalainen tunneli Groznyj Gradiin. Vuorilla Snake tapaa EVAn, joka antaa Snakelle Groznyj Gradiin vievän oven avaimen sekä kertoo Sokolovin olevan linnoituksen tutkimuslaitoksen länsisiivessä, kun taas Shagohodia pidetään laitoksen pääsiivessä. Hän myös paljastaa, että heidän pakoaan varten on läheiselle järvelle piilotettu VVA-14-maaefektialus. EVAn palattua Groznyj Gradiin selviää, että Volgin tappoi Graninin epäiltyään häntä vakoojaksi.
Avaimen avulla Snake tunkeutuu Groznyj Gradiin ja onnistuu pääsemään Sokolovin luokse. Snake huomaa Sokolovin antavan naiselle, Tatyanalle, mikrofilmin, joka sisältää Shagohodin testitulokset. Tatyana käskee Sokolovia myös antamaan hänelle Filosofien perinnön, mutta hän kertoo vain Volginin tietävän sen sijainnin. Tatyanan poistuttua Sokolov kertoo Snakelle Shagohodin olevan lähes valmis. Estääkseen Shagohodin massatuotannon Snake suunnittelee tuhoavansa sen prototyypin ja koko tutkimuslaitoksen. Sokolov neuvoo häntä asentamaan C-3-räjähteitä Shagohodin polttoainesäiliöihin, joka voisi tuottaa tarpeeksi ison räjähdyksen, mutta huoneessa aiemmin ollut naisvakooja Tatyana oli tyhjentänyt tukikohdan C-3-varastot. Snake yrittää lopuksi saada Sokolovin vapaaksi, mutta Volgin saapuu paikalle ja vangitsee heidät.
Volgin kiduttaa Snakea ja Sokolovia uskoen Snaken ja CIA:n olevan Filosofien perinnön perässä. Volgin paljastaa Filosofien perinnön olevan maailmansotien aikana kerätty sadan miljardin Yhdysvaltain dollarin rahamäärä, jonka kolme suurvaltaa ovat piilottaneet ympäri maailmaa. Kidutuksen aikana Snake menettää oikean silmänsä, minkä jälkeen hänet viedään vankilaan. Snake kuitenkin pakenee vankilasta ja hyppää sotilaiden jahtaamana kalliolta jokeen. Snake häilyy elämän ja kuoleman rajamailla, mutta selviää ja kohtaa viidakossa olevassa luolassa EVAn, joka antaa Snakelle hänen menettämänsä aseet ja varusteet takaisin. EVA myös kertoo Snakelle olevansa Tatyana. Snake päättää tuhota Shagohodin Sokolovin ohjeiden mukaisesti käyttämällä EVAn varastamia C-3-räjähteitä.
Päästyään uudelleen Groznyj Gradiin Snake asentaa räjähteet Shagohodin polttoainesäiliöihin. Snaken suunnitelma ehditään kuitenkin huomata, ja suuri osa polttoaineesta ehditään siirtää pois, joten räjähdys jää liian pieneksi. Snake ja EVA lähtevät pakoon moottoripyörällä, kun he huomaavat Volginin jahtaavan heitä Shagohodilla. Snake onnistuu kuitenkin tuhoamaan Shagohodin RPG-7-singolla, minkä jälkeen Volgin kuolee lopullisesti salamaniskuun. Snake ja EVA jatkavat pakomatkaansa järvelle, jossa The Boss on heitä vastassa. The Boss kertoo Snakelle Filosofeista, jonka todelliset vallanpitäjät Yhdysvalloissa, Kiinassa ja Neuvostoliitossa muodostivat 1900-luvun alussa salaisessa kokouksessa, joka myöhemmin tunnettiin nimeltä "Viisaiden miesten komitea". Hän kertoo isänsä olleen yksi Filosofien alkuperäisistä jäsenistä. Lopuksi The Boss käskee Snakea taistelemaan häntä vastaan. Snake voittaa The Bossin, joka antaa Snakelle lopuksi Volginilta varastamansa Filosofien perinnön sijainnin paljastavan mikrofilmin. Tämän jälkeen Snake pakenee EVAn kanssa Alaskaan.
EVA kuitenkin jättää Snaken yksin paljastaen hänelle ääninauhassa olleensa Kiinan lähettämä agentti. Hänen tehtävänään oli saada Filosofien perintö kokonaan kiinalaisten Filosofien haltuun. Hän paljastaa myös oikean EVAn olleen mies, ja ettei hänen ollut tarvinnut tappaa ADAMia, koska tämä ei koskaan saapunut paikalle. Hän sanoo myös saaneensa Filosofien perinnön haltuunsa, kuten myös Shagohodin testitulokset. Vain The Boss sai selville hänen olevan Filosofien agentti, koska hän oli ollut ohjaajana yhdessä Filosofien ylläpitämistä kouluista, joihin EVA oli viety. Siksi The Boss kertoi EVAlle hänen loikkauksensa olleen Yhdysvaltain hallituksen järjestämä, jonka tarkoituksena oli saada Filosofien perintö Yhdysvalloille. Alkuperäiset suunnitelmat kariutuivat Volginin laukaisemaan ydinohjukseen, jonka takia Yhdysvaltojen olisi tapettava The Boss. He eivät kuitenkaan voineet keskeyttää tehtävää, vaan heidän oli määrättävä joku omistaan tappamaan The Boss, joka jäisi historiankirjoihin sotarikollisena patriootin sijaan. Myöhemmin Snake tapaa presidentti Johnsonin, joka palkitsee Snaken kunnianimellä Big Boss. Tämän jälkeen Snake vierailee The Bossin haudalla.
Lopussa kuultavassa puhelinkeskustelussa paljastuu, että Ocelot oli KGB:n lähettämä ADAM, mutta hän oli myöhästynyt tapaamisesta ja päättänyt auttaa Snakea salaa. Hän myös paljastaa EVAn saaman mikrofilmin olleen väärä, ja että hän itse sai haltuunsa Filosofien perinnön puolikkaan, jonka hän toimitti Yhdysvalloille. Yhdysvaltojen Filosofit muuttivat nimensä vuonna 1970 Patriooteiksi, jotka esiintyvät Metal Gear Solid 2: Sons of Libertyssä.
Pelin tarina jatkuu pelissä Metal Gear Solid: Portable Ops.
